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前列腺癌雄激素依赖特性转变的生物学机制的研究进展

发布时间 2015-08-21



【关键词】  前列腺癌 激素依赖性转变 信号传导通路

  前列腺癌(PCa)是男性泌尿生殖系统的常见肿瘤,其发病率不但在欧美国家高居首位,而且在中国的发病率也呈显著上升趋势。早期,激素依赖性前列腺癌(HDPC)可以通过内分泌治疗达到缩小瘤体、降低血PSA的目的,但在治疗1~2年后,逐渐演化为激素非依赖性前列腺癌(HIPC),导致患者最终死于激素不敏感细胞的广泛转移。为了解释这种生物学现象,并为PCa临床治疗的突破寻找理论依据,学术界对PCa激素敏感性的转变机制进行了大量研究,并产生过诸如克隆选择学说、癌细胞适应学说、信号传导途径改变学说、雄激素受体(AR)变异学说等多种推测。但是随着相关研究的不断深入,前两种学说由于缺乏重要的实验依据而逐渐淡出研究人员的视野;相反,AR及其所介导的信号传导通路逐渐成为该领域的主要研究方向,并取得了许多重要结论。因此,本文将重点围绕这部分研究成果进行综合归纳并展开讨论。

  1  AR与HIPC发生的关系

  AR属于配基激活的核转录因子超家族成员,其结构可分为:①N末端结构域,主要涉及转录调控;②DNA结合结构域;③铰链区;④C末端配基结合结构域。AR在胞浆内与热休克蛋白(HSP)结合呈失活状态,当睾酮在前列腺组织内转化为双氢睾酮,与AR结合,使后者与HSP分离,新的AR复合物进入核内与目的基因的DNA 雄激素反应因子结合,激活促细胞生长、增殖的基因转录和蛋白表达。

  AR在HIPC的发生、发展中起着至关重要的作用,大部分HIPC细胞中,均有AR的表达,且通过AR突变、AR过表达、AR调控因子表达失调以及旁路途径等多种机制,使AR对雄激素的敏感性增加。这些变异的AR能够被去势治疗后体内低浓度的雄激素激活,从而维持PCa细胞的生长,增殖。因此,从某种意义上说,HIPC并非激素非依赖性,而是去势治疗非依赖性[1]。

  1.1  AR突变  AR常见突变位点在C末端配基结合结构域,该位点可影响受体与配体的结合特异性,使得睾酮和双氢睾酮外的其他激素与AR的亲和性增加。而铰链区的突变主要是DNA结合结构域和配基结合结构域的延长,从而提高了AR的转录活性。因此,AR突变使PCa细胞能够在雄激素低浓度的去势环境中生存下来[2],并显著影响着PCa的进展,同原发肿瘤相比,已发生转移的PCa细胞中AR突变频率明显增高[3]。对HDPC细胞株的研究发现,C末端配基结合结构域T877A点突变能改变AR的功能,发生突变后,不仅雄激素,而且孕激素、雌二醇等均能激活AR,甚至非固醇类抗雄激素制剂亦能激活AR,使得抗雄激素治疗对HIPC无效。迄今为止,已发现多种突变能够影响AR的功能,如V715M,L701A等。

  1.2  AR表达上调  学术界曾一度认为AR在HIPC中的表达水平降低了,但是现在的研究资料表明,大多数HIPC仍然稳定表达AR。AR在HIPC进展过程中不但没有消失,而且在抗雄激素治疗后反而有基因扩增的现象。Koivisto[4]利用荧光原位杂交技术,从DNA和mRNA水平发现内分泌去势治疗后有28%的病例出现AR过度表达,而治疗前则无1例有雄激素受体过表达现象出现。单链构象多态性分析表明这些过度表达的AR基因均属野生型。此外,多项研究也表明,HIPC细胞的AR表达明显高于HDPC细胞。PCa细胞通过AR的扩增来适应低水平的血清雄激素,使细胞对低浓度雄激素的敏感性增加。AR过表达既是肿瘤细胞对雄激素低浓度环境的适应性反应,也是抗雄激素治疗失败的因素之一[5]。

  1.3  AR的协同作用因子  正常情况下AR与HSP结合于细胞质内,双氢睾酮(DHT)是睾丸雄激素丙睾的活性形式,它与AR结合后,使后者与伴侣蛋白分离,并发生构象变化,同时易位至细胞核,继而AR在一系列协同激活/抑制因子作用下,以头对头或头对尾的方式形成同源二聚体,识别靶基因上的应答元件并与之结合,从而激活与细胞生长和存活相关的基因转录。核受体的协同激活/抑制因子通常定义为与核受体相互作用后能适当增强或降低靶基因转录活性、但不会改变其基础转录效率的两类蛋白,二者平衡状态的丧失可以严重干扰靶基因的转录过程,最终导致HIPC发生[6]。

   甾体受体辅活化因子1(SRC1)为类固醇受体协同激活因子家族成员,其分子C端的受体作用区有数个不同的LXXLL系列,介导SRC1与不同核受体的配体结合区(LBD)辅因子作用位点结合,通过自身的乙酰转移酶活性作用、并结合转录辅激活子(CBP/P300)等具有HAT活性的协同激活因子,使与DNA结合的组蛋白乙酰化,打断转录区域DNA模板和组蛋白之间的连接,暴露目的基因,从而启动基因转录,并增强核受体介导的转录活性。体外实验表明,过表达SRC类协同激活因子可明显促进配体激活的AR转录效应[7]。这些协同激活因子还能促使抗雄激素类药物发挥雄激素样作用,激活AR,或者协同其他类固醇激素活化AR,在临床抗雄激素治疗的失败中起重要作用[8]。与之相反的是,核受体辅阻遏子(NCoR)属于核受体协同抑制因子超家族成员,NCoR与非配体化的AR结合,通过发挥去乙酰基酶活性抑制AR的转录。NCoR分子C端受体作用区具有I/LXXII样的疏水系列,通过该系列NCoR与核受体的LBD辅因子位点作用,抑制核受体转录活性,而这个位点又恰好与SRC1等的AR作用位点相吻合,形成“协同激活因子/协同抑制因子”开关,二者的相对水平与核受体的活化状态密切相关[9]。研究已证实,NCoR在正常前列腺上皮细胞、间质细胞株及HDPC细胞中广泛表达,而绝大多数HIPC细胞中NCoR缺失表达、SRC1高表达,这意味着由于协同激活因子和协同抑制因子的失衡,AR失去协同抑制因子的阻遏效应并在协同激活因子的刺激下,获得异常增强的AR转录活性,癌细胞在低浓度的雄激素环境下仍无限制的增殖,引起HIPC的发生。

  此外,抑癌因子p53也可能参与调节AR介导的信号途径,并在HIPC发生过程中发挥重要作用。2001年,JBC杂志发表文献报道了野生型p53在体外前列腺肿瘤细胞中的过表达可以显著抑制AR的活性。研究人员进一步分析认为,野生型p53对AR的抑制效应主要是通过阻断其NC端相互作用后二聚体的形成[10]。当然,在许多晚期前列腺肿瘤组织中均证实存在p53基因的突变。p53的突变可干扰野生型p53对AR活性的协同抑制效应。雄激素敏感的LNCaP细胞中p53活性的抑制可导致PSA水平4~5倍的增长[11],对LNCaP细胞中野生型p53表达的阻断可在体内实验中获得更恶性的细胞表型[12]。因此,研究人员认为p53的灭活与激素治疗中肿瘤的进展必定存在高度相关性。

  1.4  激活AR的非经典配体  AR某些位点的磷酸化状态改变后,能导致构象改变,增强或抑制AR活性。一些多肽类生长因子(如IGF1,EGF,KGF)可以通过独立或交联的信号途经激活AR,维持PCa细胞在雄激素缺乏状态下的继续生长,与HIPC关系密切。

  生长因子为受体酪氨酸激酶的配基,受体型酪氨酸激酶的变化影响到AR通路的激活。研究证明,表皮生长因子受体Her2/neu为受体型酪氨酸激酶家族成员。Her2/neu在正常前列腺细胞中低表达,而在部分PCa细胞中高表达,过表达的Her2/neu不仅能促进LNCaP细胞的生长,而且对AR的转录激活作用不依赖雄激素的存在。Her2/neu对AR的激活是通过MAPK通路介导完成的。用蛋白激酶抑制剂封闭MAPK的活性,可以使Her2/neu诱导的AP信号通路中断[13]。

  非甾类分子包括IL6、IL4、IL8等,IL6在PCa进展中扮演着重要的角色,临床资料表明,HIPC患者血清中IL6水平显著升高,IL6与其受体结合,可同时激活STAT3和MAPK两条信号通路,进而激活AR信号途径,同时IL6还可以诱导人PCa细胞向神经内分泌细胞分化[14]。同IL6相似,HIPC患者的血清IL4水平也明显增加。IL4 通过激活AR能上调雄激素阻断下的PCa细胞PSA表达,以及增强AR核转运及其与ARE的结合能力[15]。

  6期〖2〗姜永光,罗  勇. 前列腺癌雄激素依赖特性转变的生物学机制的研究进展

  1.5  AR以外的旁路传导途径  抗雄激素治疗的主要目的在于阻断AR介导的基因转录,研究显示,抗雄激素治疗失败不仅与AR突变和AR协同刺激因子的活化有关,还与一些不依赖于AR的旁路信号途径密切相关,这些AR外的旁路途径主要包括MAPK、PI3K/AKT以及PKC通路,激活后的信号传导既可通过AR磷酸化活化而致抗雄激素治疗失败,又可完全不依赖于AR,而通过抑制细胞凋亡和促进增殖,使PCa向HIPC发展。

  MAPK通路可激活AP1、cMYC和NFkB等转录因子,干扰细胞周期的正常调控,促进细胞增殖[16]。同样,AKT通路也可以不通过AR磷酸化而促使HIPC发生。AKT通路则可以通过Ser136位点的磷酸化、抑制BAD的促凋亡作用,从而抑制PCa细胞的凋亡[17]。还有临床研究表明,PKC通路活性增高的HIPC患者存活时间远低于PKC通路活性不变或下调的患者[18]。PKC家族成员中至少存在12种亚型,在细胞生长和分化中各自发挥不同的作用[19],并且与上述两种信号途径发生相互作用。然而,由于对HIPC患者PKC特定亚型的体内表达资料的了解尚不完整,目前难以确定PKC通路影响雄激素非依赖现象发生的具体机制。

  2  其他重要研究结果

  尽管AR及其介导的信号传导通路是目前公认的导致HIPC发生的重要机制,这方面的研究揭示了HIPC的发生是由于信号传导系统出现异常,导致细胞的雄激素依赖特性转变,但是仍有研究人员坚持多克隆细胞起源假说,他们试图证实导致HIPC发生的细胞起源其实完全不同于HDPC,并在以下两个方向上取得了一定的进展。

  2.1  神经内分泌细胞  前列腺主要由分泌性腺上皮细胞、基底细胞、以及神经内分泌细胞组成。基底细胞在雄激素作用下可转化为分泌性腺上皮细胞,二者均表达AR,而神经内分泌细胞一般不表达AR,可以分泌多种活性物质,包括PTHrP、5HT、神经肽类激素等。这些物质通过间质上皮相互作用机制来调节前列腺上皮细胞的生长[20]。在PCa进展中,神经内分泌细胞也起着至关重要的作用,研究发现,HIPC中神经内分泌(NE)细胞显著增多,患者血清中NE细胞分泌产物的升高程度与患者预后密切相关[2122]。尽管PCa中NE细胞的真正来源目前尚不明确,但体外研究发现,PCa细胞株在无类固醇激素的条件下培养,PCa细胞可转化为神经内分泌细胞样细胞。这些细胞可分泌NE细胞的一些产物,其增殖不依赖雄激素。因此,推测在去势治疗中,神经内分泌细胞并不受去势治疗的影响,在低雄激素的环境下,NE细胞通过其神经内分泌产物而使周围的癌细胞增生,使肿瘤逐渐逃避激素治疗[23]。

  2.2  前列腺癌干细胞  近年来越来越多的研究表明,肿瘤组织中存在少量具有干细胞性质的肿瘤干细胞,它们具有无限的自我更新能力和分化潜能, 在驱动肿瘤发生和进展过程中起着决定性作用。2005年,Collins等[24]首次从PCa组织中成功分离出表面标志为CD44+/α2βhi1/CD133+的肿瘤干细胞,其增殖和分化能力远大于其他前列腺肿瘤细胞,并可在雄激素缺乏条件下存活。虽然前列腺癌干细胞数量极少,但它具有转分化潜能,在雄激素缺乏的环境中,可以分化为HIPC细胞,从而导致PCa激素依赖特性的转变[25]。但是前列腺肿瘤干细胞究竟如何分化为HDPC和HIPC细胞,目前还没有相关的研究证据。

  3  展望

  PCa的激素依赖性转化现象是一个涉及到多种机制的复杂过程,临床上不同个体的发生机制也不尽相同。AR介导的信号传导通路学说着眼于信号传导异常致细胞本身特性转变,而多克隆细胞起源假说为开辟HIPC发生机制的新思路提供了重要的新的研究依据。这样的学术争锋不但有助于吸引更多的人从事这项研究,努力揭示PCa生物学特性转变的神秘面纱,而且势必将为PCa的临床治疗提供更多的理论指导、并为临床治疗的突破奠定基础。

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